在鄭理手底下搞研發壓力巨大，因為他太懂這行業了。

　　老闆就是整個研發領域最懂的人，你的研發進度、研發難度和研發思路根本忽悠不了他。

　　像李萬清根本不敢忽悠鄭理，做了什麼沒做什麼進展如何，都是按照實際情況來進行工作彙報。

　　其中科創生物今年要開展臨床試驗的兩款小分子藥物，其中之一的項目負責人王勁松，他算是創新藥研發領域比較早進公司的研發人員。

　　和程鋼是校友，不是同一屆。

　　當年科創生物上市招股說明書裡有寫要搞原創藥物的研發，順利上市後王勁松加入了科創生物。

　　他之前一直在默沙東，從默沙東在新澤西州的總部到默沙東華國。

　　之所以來科創生物，也是因為在默沙東往上走的空間幾乎沒有。

　　而來科創生物上面有程鋼，科創生物的曆史很新，現金流充沛，創始人團隊看上去野心勃勃，有很多機會。

　　于是王勁松從默沙東離職後加入科創生物，負責小分子藥物的研發。

　　入職之後就是選題，然後立項研發。

　　王勁松本來以為鄭理對小分子藥物的研發不是很了解才對。

　　首先需要科普一個概念，那就是藥物研發分成很多領域，主要分為化學小分子藥物和生物大分子藥物。

　　内啡肽屬于生物大分子，屬于生物體内本身就有的物質，隻是鄭理研究出了内啡肽的制造工藝。

　　生物大分子的分子量更大，結構更加複雜，分子質量一般在1500到150000之間。

　　而小分子藥物的分子質量一般在200-700之間分布。

　　曆史上從上世紀二三十年代發現青黴素開始，一直到1982年之前，所有之前現代醫學意義上的藥物都是小分子藥物。

　　青黴素也是小分子藥物。

　　真正意義上的第一個大分子藥物在1982年上市。

　　之所以會有這樣的現象出現是因為确定小分子結構的手段隻需要核磁氫譜碳譜和lcms就能達到比較好的效果。

　　而測量大分子結構手段往往會更加複雜。

　　對生物分子的測量中需要比小分子有更高的精确度和靈敏度。

　　當然這不代表生物大分子的研發絕對比化合物小分子要更高。

　　現代小分子藥物研發最重要的手段是篩選。

　　要進行篩選，首先你要有一個篩子，其次要有一個庫，裡面有足夠的東西讓你篩，然後你要知道庫裡面的這些東西是什麼，長什麼樣，最後被你篩出來的東西你要能夠大量生産。

　　近幾年也有新的手段，科創生物的小分子藥物研發就是采取新的技術手段。

　　但是曆史上，特别是制藥業蓬勃發展的90年代，篩選法是主流中的主流。

　　篩子是指基于各種疾病指标的實驗，把化學小分子放到對應的實驗裡去看哪些有效果。

　　所謂的庫是指分子庫，由于有機合成方法在上個世紀七八十年代的突飛猛進。

　　大量複雜、穩定、帶有雜環，這些原本很難合成的分子開始批量出現。

　　而核磁共振、質譜分析等檢測手段的進步導緻很多天然産物的分離成功，這些天然産物分離成功又促進了其他類型的分子的合成。

　　因此到上世紀九十年代，各個制藥公司的分子庫裡已經存在了數百萬不同類型的小分子。

　　這段時間生物技術的發展導緻一些重要的疾病指标和靶點的發現。

　　這些發現導緻生物醫藥巨頭們能夠使用手中上百萬的小分子對這些疾病和靶點進行篩選，進而導緻了90年代新藥的大爆發。

　　華國生物醫藥企業和世界上的醫藥巨頭們之間的距離主要就是在這一時期拉開的。

　　别人在做靶向分析的時候，國内在這方面進展緩慢。

　　有一個數據可以間接證明這一點，那就是1985年華國開始實施新的藥品注冊登記辦法。

　　從1985到2008一共23年華國批準的一類新藥隻有5個。

　　王勁松在第一次聽到鄭理這個名字是在《nature》上，當時他還在默沙東總部。

　　當時内部很多人都在讨論内啡肽的實驗室制備方法被一名華國人研究出來了。

　　巧妙地實驗設計讓王勁松為之驚歎，後來知道還是一名大一學生甚至還是數學學院的時候，王勁松反而産生了懷疑。

　　越是業内人士越了解研發生物大分子藥物的難度，哪怕這款生物大分子是生物本身就有的多肽物質。

　　但是上世紀五十年代就發現的物質，如果那麼好制造，怎麼可能留給你來發現。

　　包括王勁松在默沙東内部的曆史文件裡，有看過上世紀八十年代的時候，默沙東内部有研發團隊花了兩年時間也沒有解決這個問題。

　　再後來知道鄭理，就是鄭理研發出了内啡肽的工業化規模制造方法，科創生物圍繞内啡肽跟各大國際藥廠展開專利授權談判的時候。

　　到那時王勁松才相信世界上居然有如此天才。

　　因為買一篇nature論文有可能，但是讓别人出讓工業化制造方法，這個是不可能能買到的。

　　特别後來内啡肽的臨床數據出來後，幾乎能夠把嗎啡類藥物擠占得毫無還手之力的藥物。

　　沒有誰會大方到出讓這麼大的利益。

　　後來王勁松加入科創生物，他加入之後沒多久鄭理就去獅城了。

　　但是每次通過遠程視頻會議的時候，鄭理關于小分子藥物的看法和思路都會讓他有種醍醐灌頂的感覺。

　　“鄭董，我們打算利用雙熒光細胞周期報告系統去标記細胞的有絲分裂s-g2-m期和然後顯示胞質分裂。

　　另外構建一套高通量的篩選系統，從化學小分子庫中篩選出了13個能有效誘導心肌細胞進入細胞周期的小分子。

　　這裡面除了mct1抑制劑以外，其他單個小分子無法誘導心肌細胞胞質分裂。”

　　“你們可以嘗試用小分子兩兩組合或者更多的進行組合來驗證藥效。

　　同時記得構建數學模型來預測促增殖效果最佳的小分子組合。我稍後會發一個我之前建的數學模型給你，你可以參考一下我的設計思路。”

　　王勁松他們組主要是打算做針對心皿管疾病的小分子藥物。

　　後來王勁松他們按照鄭理的思路，通過體外和體内的實驗驗證發現發現由鹽酸去氧腎上腺素、巴瑞克替尼、去氫駱駝蓬堿、pten抑制劑和mct1抑制劑組成的小分子組合5sm，可成功誘導成年老鼠和人的心肌細胞重新進入細胞周期并且發生胞質分裂。

　　也就是說可以促進心髒再生和治療心梗。

　　（以上研究思路來自于今年四月燕京大學化學與分子學院在cell子刊上的發表的論文：

　　《asmall-moleculecocktailpromotesmammaliancardiomyocyteproliferationandheartregeneration》）