明朝後期，社會矛盾進一步加劇，明朝統治危機四伏。天啟年間，陝西連年水旱災害，加上政府重征、地主盤剝，饑民遍地。天啟七年(1627年)二月，陝西澄城知縣張鬥耀不顧農民死活，“坐堂比糧”。白水農民王二忍無可忍，率領饑民沖進縣城，怒殺知縣，從而揭開了明末農民大起義的序幕。

　　澄縣一聲驚雷，鬥争風雲很快席卷陝北和陝中。1628年，府谷王嘉胤聚衆數千人起事，王二從澄城趕來會合。接着，安塞高迎祥，漢南王大梁，宜川王左圭、苗美等，也紛紛起義。膚施人張獻忠在延安起兵，号西營八大王。起義軍的主要成分是貧苦農民，也有失業的驿卒、嘩變的士兵和手工業者等。鬥争的烈火迅速蔓延到甘肅、山西。在農民起義的風暴中，傑出的農民領袖李自成參加了起義隊伍。李自成出生在陝西省米脂縣的一個農民家庭，幼年在官僚地主家當牧童，備受淩辱。他21歲時，父親因貧病交迫死去，他生活無着，到銀川驿站當了名馬夫。後因地主艾舉人欲加迫害，怒火中燒的李自成遂殺死艾舉人，投奔起義軍。李自成從小練就一身好武藝，善于騎射，且膂力過人，又有膽略，很快就當上了義軍的隊長。1631年，他又投介“闖王”高迎祥，号稱“闖将”，自率一軍。

　　崇祯二年(1629年)三月，明廷以楊鶴為三邊總督，對農民起義軍實行剿撫兼施、以撫為主的政策。招撫失敗，明朝廷改用洪承疇為總督，後又提升他為兵部尚書，命他統率陝西、山西、河南、四川和湖廣各路官軍，對起義軍進行大規模的圍剿。十三家七十二營農民軍領導人聚會河南荥陽，商讨作戰方略。李自成提出了聯合作戰、分兵迎擊的戰略思想，得到了各首領的贊同，于是兵分五路，迎擊官軍。農民軍團結一緻，各路大軍取得節節勝利，直接威逼鳳陽、南京。明王朝恐慌萬狀，繼續增兵。1636年，高迎祥不幸被捕犧牲。1638年，張獻忠又一度受撫于明朝，起義軍陷于困難境地。但當明軍忙于應付自東北南下的清軍時，起義軍又恢複了生機。李自成提出了“均田免糧”的口号，得到了廣大農民的熱烈擁護。1641年，“闖王”李自成率起義軍攻破洛陽，殺福王朱常洵。接着李自成領軍進圍開封，殲滅明軍主力。1643年，李自成在襄陽自稱“新順王”，創立新順政權。1644年，李自成改西安為長安，建立“大順”國。在攻下太原、大同、宣府、居庸關、昌平後，大順軍于同年農曆三月，攻占北京。崇祯帝在煤山自缢，統治中國達270多年的明王朝宣告滅亡。不久，張獻忠也在成都稱帝，建立了“大順”政權。

　　李自成進京後，采取一系列措施，加強政權建設。中央機構基本上因襲明朝，有的隻改換名稱。與此同時，對罪大惡極的大官僚大地主加以鎮壓，并用暴力逼迫明朝貴族大臣、貪官污吏交出平日剝削來的金銀财寶。在“均田”口号的推動下，某些地區的農民奪取了土地。但是，由于軍事上節節勝利，大順領導者竟滋長起驕傲麻痹思想，以為明朝覆滅，天下從此太平了。對于盤踞在江南的明朝殘餘勢力，隻派少數軍隊出征。對于屯兵山海關的吳三桂更抱着幻想，以為隻要用金錢和封爵招撫就可以使他為大順守衛山海關。一些大将開始追求享樂，把戰鬥任務丢在一邊，有些士兵也想富貴還鄉。所以，當吳三桂引清兵入關之時，大順軍猝不及防，一觸即潰。永昌元年（1644年)四月三十日，大順軍撤出北京，在清兵追擊下，連連敗退。次年四月，李自成在湖北通山縣九宮山遭地主武裝襲擊，不幸身亡。1646年冬，張獻忠在西充鳳凰坡兵敗犧牲。